| Über chronische bzw. eingebettete Harnwegsinfektionen
Eingebettete Harnwegsinfektionen (HWI), auch als chronische UTIs bezeichnet, sind Infektionen, bei denen Bakterien sich tief in das Gewebe der Blase oder der Harnwege einlagern. Sie unterscheiden sich von akuten HWI, die meist durch kurze Antibiotikagaben vollständig behandelt werden können. Bei eingebetteten HWI jedoch verbleiben die Bakterien in einer geschützten Schicht – oft auch Biofilm genannt – im Gewebe und werden so vom Immunsystem und gängigen Antibiotikabehandlungen nicht vollständig erreicht. Das macht die Infektion besonders hartnäckig und führt zu langwierigen Beschwerden.
| Symptome eingebetteter HWI
Die Symptome einer eingebetteten HWI sind vielfältig und können die Lebensqualität stark beeinträchtigen.
Zu den häufigsten Symptomen gehören:
- Chronischer Schmerz, oft im Becken- oder Blasenbereich
- Häufiges und drängendes Urinieren, oft auch in der Nacht (Nykturie)
- Gefühl einer unvollständigen Blasenentleerung
- Brennen beim Wasserlassen
- Episodenweise Verschlechterung der Symptome (Flares), die die Symptome einer akuten Infektion imitieren
| Warum eingebettete HWI oft übersehen werden?
In Deutschland besteht eine diagnostische Lücke, wenn es um chronische und eingebettete HWI geht. Standardisierte Urin- und Kulturtests erkennen wenn nur Bakterien, die aktiv und in großer Menge im Urin vorhanden sind. Bakterien, die sich in das Gewebe der Blase eingebettet haben, bleiben oft unentdeckt. Viele Betroffene erhalten daher keine umfassende Diagnose und werden häufig fälschlicherweise mit interstitieller Zystitis (IC) diagnostiziert. Diese unzureichende Diagnostik führt dazu, dass viele Patienten nicht die richtige Behandlung erhalten und ihre Symptome langfristig (meistens lebenslang) bestehen bleiben.
| Bildkommentar zur Chronischen Harnwegsinfektion 2018
Die folgende Beschreibung der Entstehung einer chronischen Harnwegsinfektion (HWI) stammt vom verstorbenen Professor James Malone-Lee MD FRCP, emeritierter Professor für Medizin am University College London. Um eine PDF-Version herunterzuladen, die Sie mit Ihrem Arzt teilen können, klicken Sie bitte hier: 'Chronic UTI Picture Commentary 2018' (ENG); ‘Bildkommentar zur Chronischen Harnwegsinfektion 2018’ (maschinelle Übersetzung ins DE).
Diese Abbildungen basieren auf Experimenten, die an (1) Mausmodellen für chronische Zystitis durchgeführt wurden, sowie auf (2) neueren Arbeiten in unseren eigenen Laboren mit menschlichen Blasenzellen oder (3) unserer lebenden Kultur eines menschlichen Urothels. Die Bilder sind schematische Darstellungen, und die Interpretation ist eine vereinfachte Analyse einer sehr komplexen Situation.
Abbildung 1
Abbildung 1 zeigt die Blase und die Harnröhre im gesunden Zustand. Der gelbe Bereich stellt den Urin dar, und am unteren Rand des Bildes ist das Urothel (das Gewebe, das die Blase auskleidet) dargestellt, das etwa fünf Zellschichten tief ist. Wir gehen davon aus, dass es etwa 100 Tage dauert, bis eine Zelle von der Basis zur oberen Oberfläche gelangt, was etwa einem Drittel eines Jahres entspricht.
Abbildung 1
Abbildung 2
Abbildung 2 zeigt die Situation in der frühen Phase einer Harnwegsinfektion. Es ist zu beachten, dass die normale Blase nicht steril ist und mindestens 550 verschiedene Bakterienarten enthält; daher ist dies eine idealisierte Darstellung. Wir haben Bakterien (Bacilli) dargestellt, die im Urin schwimmen. Das Urothel bleibt unverändert. Es ist wahrscheinlich, dass die normale Blase viele Mikroben im Urin enthält, die jedoch in einem ausgewogenen Verhältnis zum Körper stehen und keine Symptome verursachen.
Abbildung 2
Abbildung 3
In Abbildung 3 zeigen sich Veränderungen im Urothel. Die Bacilli haben ihre Form geändert und die Gestalt von runden Kokken angenommen. Sie sind bis zur Basis des Urothels vorgedrungen und in einigen Fällen in die Zellen eingedrungen, was als intrazelluläre Kolonisation bezeichnet wird. In Mausmodellen haben wir festgestellt, dass bei aggressiver Behandlung der Infektion in den ersten 14 Tagen diese intrazelluläre Kolonisation nicht auftritt. Wir vermuten, dass dies auch beim Menschen der Fall sein könnte, und empfehlen daher eine sehr frühe und aggressive Behandlung akuter Harnwegsinfektionen, bis alle Symptome abgeklungen sind. Die in die Zellen eingedrungenen Mikroben gehen in einen Ruhezustand über, ähnlich einer Hibernation, und teilen sich nicht. Da sich nicht teilende Mikroben nicht von Antibiotika beeinflusst werden, überleben sie kurzzeitige Antibiotikatherapien. Dies erklärt, warum Behandlungen mit starken Breitbandantibiotika oder intravenösen Therapien oft enttäuschend sind. Diese Methoden führen zunächst zu erfreulichen Ergebnissen, indem sie eine große Anzahl sich teilender Mikroben abtöten. Nach Absetzen der Behandlung erwachen jedoch die ruhenden Mikroben und besiedeln die durch die Antibiotika freigewordenen Bereiche. Eine einzelne ruhende Mikrobe kann nach dem Erwachen innerhalb eines Tages zu einer Million Mikroben heranwachsen.
Es ist auch zu beachten, dass die GAG-Schicht, eine Proteinkappe auf den Oberflächenzellen, nichts mit der intrazellulären Kolonisation zu tun hat. Daher sind Behandlungen, die darauf abzielen, die GAG-Schicht zu ersetzen, wenig sinnvoll.
Abbildung 3
Abbildung 4
Abbildung 4 zeigt eine weitere Phase der anhaltenden Entzündung. Die infizierten Zellen senden Notsignale an das Immunsystem, was zu einer Entzündungsreaktion führt. Die Blutgefäße weiten sich, wodurch die Blasenwand gerötet oder entzündet wirkt. Einige dieser Blutgefäße können reißen und Blut in den Urin abgeben, was bei der Analyse mit Teststreifen oder unter dem Mikroskop nachgewiesen werden kann. Wir haben rote Blutkörperchen dargestellt, die zusammen mit den Bacilli im Urin schwimmen. Eine gerötete Blase impliziert nicht zwangsläufig eine Diagnose von interstitieller Zystitis (IC). Wenn die entzündete Blase dazu neigt, spontan zu bluten, ist es nicht überraschend, blutende Stellen zu sehen, wenn die Blase gedehnt wird. Es wird behauptet, dass dies auf eine interstitielle Zystitis hindeutet – dem ist jedoch nicht so; es zeigt lediglich das Vorhandensein einer Entzündung.
Die Entzündungsreaktion führt auch dazu, dass weiße Blutkörperchen (auch Eiterzellen, Leukozyten, Neutrophile, Polymorphe, Entzündungszellen genannt) in das Urothel eindringen. Diese werden von Chemikalien namens Zytokinen angezogen, die von den infizierten Zellen freigesetzt werden. Wenn die weißen Blutkörperchen ankommen, erkennen sie das Problem nicht, da die Mikroben sich innerhalb der Zellen verstecken. Die weißen Blutkörperchen melden kein Problem, während die Urothelzellen widersprechen. Dies führt zu einem Stillstand und resultiert in einer chronischen Entzündungsreaktion, die wenig bewirkt, außer Schmerzen zu verursachen und weiße Blutkörperchen im Urin zu hinterlassen. Diese Situation ist verantwortlich für die chronischen, niedriggradigen Symptome, die Patienten beschreiben und die trotz scheinbar normaler Urinanalysen anhalten können. Wenn die Reaktion niedriggradig ist, ist es weniger wahrscheinlich, dass weiße Blutkörperchen in den Urin gelangen. Eine Kultur wird das Problem wahrscheinlich nicht erkennen, da die pathologischen Mikroben innerhalb der Urothelzellen eingeschlossen sind und nicht im Urin, der für die Kultur gesammelt wird.
Abbildung 4
Abbildung 5
Abbildung 5 zeigt ein weiteres Stadium in der Entwicklung der anhaltenden Entzündung. Das Urothel verdickt sich. Jedes Epithelgewebe verdickt sich durch einen Prozess namens Metaplasie, wenn es in irgendeiner Weise belastet wird. Die Haut der Füße zeigt dies durch die Bildung von Hühneraugen, die durch schlecht sitzende Schuhe verursacht werden. Der Zweck der Verdickung ist der Versuch, eine Schutzbarriere zu bilden; jedoch ist dies nicht sehr effektiv, da die störenden Mikroben sich innerhalb der Zellen befinden. Durch dieses Phänomen dauert es länger, bis eine Zelle von der Basis die Oberfläche erreicht.
Diese Verdickung des Zellteils des Urothels widerspricht den unbewiesenen Annahmen über GAG-Schichten und Medikamente, die den Ersatz der GAG-Schicht fördern sollen. Es gibt keinen Beweis für einen GAG-Schichtmangel; stattdessen legt das Urothel eine Barriere aus vielen Zellen an, die weitaus dicker ist als jede GAG-Schicht oder jedes andere Oberflächenprotein. Es überrascht daher nicht, dass eine 2016 durchgeführte Analyse von 36 randomisierten, kontrollierten Studien mit 1.822 Teilnehmern zeigte, dass Blaseninstillationen nicht besser als ein Placebo wirken. Es gibt keinen kohärenten pathophysiologischen Grund, warum sie funktionieren sollten.
Vor einigen Jahren gab es ein reges Interesse an der Dicke der Blasenwand, die bei Patienten mit Symptomen des unteren Harntrakts durch Ultraschall festgestellt wurde. Schließlich stellte sich heraus, dass diese Beobachtung nicht mit Daten aus urodynamischen Studien korreliert und das Interesse erlahmte. Das war schade, denn die Dicke der Blasenwand könnte eine wichtigere Botschaft übermitteln, als allgemein angenommen wird. Es unterstützt jedoch die klinischen Studien, die zeigen, dass urodynamische Studien keine Erkenntnisse über diesen Zustand liefern und keine Rolle spielen sollten.
Die Entzündung und die erhöhte Zahl von Urothelzellen verdicken auch die Wand der Harnröhre. Dies verursacht ein gewisses Maß an Verengung, was zu Symptomen wie Harnverhalt führen kann: Zögerlichkeit, verminderter Strahl, Unterbrechungen, Nachträufeln, Nachtröpfeln nach dem Wasserlassen und doppeltes Entleeren. Einige Chirurgen empfehlen eine Harnröhrendilatation als Behandlung, aber das verwechselt Ursache und Wirkung: Das Entleerungsproblem verursacht nicht die Infektion, sondern umgekehrt. Eine ähnliche Verwirrung gibt es bezüglich der Sorge um unvollständige Blasenentleerung; die Entzündung führt zu einem gewissen Grad an Harnverhalt, der durch Behandlung der Infektion und nicht durch intermittierende Katheterisierung gelöst werden kann. Es gibt keinen Grund, warum ein Restharnvolumen nach dem Entleeren eine Infektion verursachen sollte. Einige Patienten mit schweren Infektionen können akuten Harnverhalt entwickeln.
Die verdickte und entzündete Blasenwand verringert das Blasenvolumen, und die Entzündungschemikalien können dazu führen, dass der Blasenmuskel unangemessen kontrahiert, was zu Häufigkeit, Dringlichkeit und Dranginkontinenz führt. Schmerzen können ebenfalls zu einem geringen Blasenvolumen beitragen. Das Dehnen der Blase durch Hydrodistension oder Cystodistension wird diese Situation nicht verbessern, sondern die Blasenwand wahrscheinlich zum Bluten bringen. Diese Abbildung zeigt rote Blutkörperchen im Urin, was ohnehin eine Manifestation chronischer Entzündungen sein kann.
In der veröffentlichten Literatur gibt es keine Beweise für den Nutzen von Cystodistension oder Harnröhrendilatation. Das ist nicht überraschend, da Strecken nie als hilfreich für eine entzündliche Infiltration angesehen wurde, die eine Metaplasie verursacht.
Die Metaplasie der Blase kann bei der Zystoskopie beobachtet werden, bei der Plaques und Fransen an der Blasenwand, insbesondere am Trigonum, sichtbar werden. Einige Chirurgen kauterisieren solche Läsionen. Warum sollte das helfen? Wenn man die chronische Infektion der Blase „wegbrennen“ möchte, müsste man die gesamte Blase verbrennen. Wie soll das kauterisierte Blasenurothel in einem Gewebe, das eine chronische Infektion beherbergt, heilen?
Abbildung 5
Abbildung 6
Abbildung 6 stellt ein weiteres Phänomen vor: die Bildung von Biofilmen. Der menschliche Körper ist von Biofilmen bedeckt. Wo immer es eine Oberfläche gibt, bilden sich Biofilme. Unsere Haut, Augen, der Darm und die Blase sind von Biofilmen bedeckt, und wir entdecken immer mehr Biofilme im Körper. Die Bildung von Biofilmen ist kein Krankheitsprozess. Wenn jedoch ein pathologischer Erreger in einen Biofilm eindringt, spielen zwei Eigenschaften eine Rolle: (1) Die Mikroben hören auf sich zu teilen und werden dadurch unempfindlich gegenüber Antibiotika. (2) Sie haften entweder innerhalb oder außerhalb der Zellen an. Somit können diese Biofilme ruhende Krankheitserreger beherbergen, die in der Lage sind, auszubrechen, sich zu teilen und eine neue Infektion zu verursachen.
Es ist am besten, die intrazellulären Mikroben und die Biofilme als einen pathologischen Zustand zu betrachten, der die Parasitierung der Zellen beinhaltet.
Es ist Unsinn zu denken, dass man durch viel Trinken die Infektion wegspülen kann. Diese Mikroben sind an die Zellen geklebt und können nicht weggespült werden. Ein hoher Flüssigkeitskonsum führt zur Verdünnung des Urins, des Antibiotikums und der natürlichen antibakteriellen Chemikalien, die vom Harntrakt produziert werden. Wenn ein Urintest positiv ist und Ihnen geraten wird, viel Flüssigkeit zu trinken, könnte der Test aufgrund der Verdünnung negativ werden, ohne dass die Krankheit geheilt wurde.
In dieser Abbildung zeigen wir weiße Blutkörperchen oder Eiterzellen im Urin. Das Zählen dieser Zellen ist unser wichtigstes pathologisches Outcome-Maß. Der Leukozytengehalt (Pyurie) ist der beste bekannte Marker für eine Harnwegsinfektion, vorausgesetzt, dass er an einer sofort frischen, unzentrifugierten, ungefärbten Urinprobe mit einem Mikroskop und einer Zählkammer untersucht wird.
Abbildung 6
Abbildung 7
Abbildung 7 zeigt den Kern des Problems. Das angeborene Immunsystem des Körpers reagiert auf die Zellinfektion, indem es die Zellen abstößt, was eine sehr effektive Methode zur Problembeseitigung darstellt. Die Mikroben haben sich jedoch so entwickelt, dass sie erkennen, wenn sie sich in einer frei schwebenden, sterbenden Zelle befinden, die auf dem Weg zur Ausscheidung ist. Die Mikroben müssen entkommen, was sie tun, indem sie erwachen und sich schnell teilen, um einen Mikroben-Schwarm zu bilden, der dann aus der Zelle in den Urin ausbricht. Das fortgesetzte Teilen führt zur Bildung vieler weiterer Mikroben, was wir als „planktonischen Ausbruch“ bezeichnen, der zu einer akuten Zystitis führen kann, aber auch zur Besiedlung gesunder, frischer Zellen an der Basis des Urothels. So wird der Parasitierungsprozess reproduziert. Bei der Behandlung verlassen wir uns stark auf die angeborene Immunabstoßung der Zellen und unterstützen diesen Prozess durch den Einsatz von Antibiotika und Antiseptika, um Mikroben zu bekämpfen, die aus den Zellen entkommen. Von Zeit zu Zeit kann ein Mikrobenschwarm diese Unterstützung überwältigen, und es kommt trotz der Behandlung zu einem akuten Ausbruch. In solchen Fällen erhöhen wir die Dosis des Regimes, da höhere Konzentrationen die erhöhte Mikrobenlast überwinden. Wir müssen das Behandlungsregime beibehalten, bis alle parasitierten Zellen beseitigt sind, was Zeit erfordert.
Abbildung 7
Abbildung 8
Abbildung 8 konzentriert sich auf die persistierenden Mikroben, die in den Zellen der Blasenwand ruhen. Zur Klarheit haben wir einige andere Merkmale einer chronischen Infektion weggelassen. Links beginnen wir mit einer einzelnen ruhenden Mikrobe innerhalb einer Zelle, die wir als Persistierer bezeichnen. Aus irgendeinem Grund kann diese Mikrobe erwachen und sich zu teilen beginnen, was in verschiedenen Phasen dargestellt wird, wenn man sich nach rechts bewegt. Während sich die Zelle mit teilenden Mikroben füllt, wird sie beschädigt, und teilende Mikroben treten in die Gewebsräume aus. Dies führt zu einem akuten Ausbruch. Schließlich stirbt die Zelle ab, und die Mikroben teilen sich weiter in den Geweberäumen, und wenn sie die Gelegenheit bekommen, setzen sie neue, ruhende Persistierer in frischen Zellen fest. Während sich die Mikroben teilen, sind sie besonders anfällig für Antibiotika, weshalb wir die Dosis bei einem akuten Ausbruch erhöhen. Wir streben die höchsten Antibiotika-Konzentrationen im Gewebe an, die wir erreichen können. Dieses Diagramm erklärt, warum kurze Antibiotikakuren eine sofortige, zufriedenstellende Wirkung haben können, nur um die Symptome nach einigen Wochen wieder auftauchen zu lassen. Die kurze Antibiotikakur behebt nicht die Wurzel des Problems, nämlich das Vorhandensein ruhender Persistierermikroben, die wie Samen darauf warten, zur richtigen Zeit wieder auszubrechen.
Abbildung 8
Abbildung 9
In Abbildung 9 bringen wir alles zusammen. Es lohnt sich, sich Zeit zu nehmen, um dies zu studieren und die darin enthaltenen Informationen aufzunehmen. Denken Sie immer daran, dass diese Bilder schematisch sind. Wenn wir Ihnen die Fotomikrographien aus unserer Laborreihe zeigen würden, wäre es sehr schwierig, die Muster zu erkennen. Wir müssen spezielle Färbemethoden und verschiedene Lichtfilter verwenden, um die Komplexität zu verstehen.
Zu Ehren des verstorbenen Professors James Malone-Lee MD FRCP, emeritierter Professor für Medizin, UCL, London, August 2018.Professor Malone-Lee gründete einen NHS-Ambulanzdienst am Whittington Hospital sowie eine private Klinik für chronische Harnwegsinfektionen, die nun von seinem Sohn, Dr. Matthew Malone-Lee, geleitet wird. Dort bieten sie weiterhin Beurteilungen, Diagnosen und Behandlungen an, die durch frische Urinmikroskopie unterstützt werden. Das Behandlungsprogramm basiert auf den Forschungsergebnissen aus Professor Malone-Lee’s ehemaligem akademischem Programm am UCL. Sie können Dr. Malone-Lee’s Artemis Cystitis Clinic (10 Harley Street, London) per E-Mail für weitere Informationen kontaktieren: clinicadministration@artemiscystitis.com oder besuchen Sie ihre Website, die im Oktober 2024 gestartet wurde: https://artemiscystitis.co.uk/.
Abbildung 9
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